Suy mòn do Ung thư

Suy mòn do ung thư thường biểu hiện rõ ràng trên lâm sàng ở các giai đoạn ung thư tiến triển (với sụt cân rõ, mất khối nạc và khối mỡ) và như thế đã được nhìn nhận như là một tác dụng phụ của ung thư từ thời Hippocrates,. Tuy nhiên, khoa học hiện tại xác định đó là một hội chứng chuyển hóa có thể hiện diện thậm chí khi không có sụt cân (tiền suy mòn) và mang đến những nỗ lực điều trị ngay từ thời điểm chẩn đoán ung thư .

Định nghĩa

Suy mòn do ung thư là một hội chứng đa yếu tố được xác định bởi một sự mất khối cơ xương liên tục (có hoặc không có mất khối mỡ) mà không thể đảo ngược hoàn toàn bằng hỗ trợ dinh dưỡng thông thường và dẫn đến suy giảm chức năng tiến triển.

Tiêu chí chẩn đoán

  • Sụt cân >5% trong 6 tháng qua
  • Hoặc BMI <20 kg/m2 và bất kỳ sụt cân >2%
  • Hoặc chỉ số cơ xương chi phù hợp với giảm khối nạc (sarcopenia) (nam <7,26 kg/m2; nữ < 5,45 kg/m2) và bất kỳ sụt cân >2%

Các giai đoạn của suy mòn do ung thư

Cac-giai-doan-ung-thu

Các bất thường chuyển hóa liên quan đến khối u

Suy mòn do ung thư là một quá trình viêm liên quan đến các yếu tố được phóng thích từ khối u cũng như các quá trình được khởi phát bởi đáp ứng miễn dịch của vật chủ chống lại sự hiện diện của khối u. Sụt cân trong suy mòn do ung thư có thể xấu hơn bởi các yếu tố khác như vị trí khối u, các tác dụng phụ của điều trị, hay các vấn đề tâm lý.

Rất nhiều chất đã được thực nghiệm chứng minh làm trung gian cho quá trình suy mòn do ung thư: một số chất sinh ra do phản ứng của cơ thể đối với khối u như các cytokine gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) hoặc do chính khối u sinh ra như yếu tố gây ly giải protein (proteolysis-inducing factor hay PIF)

Cac-giai-doan-ung-thu

Các Yếu tố U

Yếu tố gây ly giải protein (PIF)

PIF được tìm thấy trong nước tiểu và huyết thanh của những bệnh nhân ung thư sụt cân. Nó không hiện diện ở những bệnh nhân ung thư không sụt cân và không bị ung thư nhưng đang bị sụt cân. 

PIF đã được chứng minh gây mất cơ qua việc tăng thoái giáng protein và giảm tổng hợp protein. PIF trực tiếp kích tạo sự phân hủy protein qua sự hoạt hóa con đường ubiquitin-proteasome phụ thuộc ATP. Dọc theo con đường này, protein trong các mô cơ thể được đánh dấu để thoái giáng bằng sự gắn kết đồng trị với các phân tử ubiquitin. Các protein được đánh dấu sẽ được phá hủy một cách chọn lọc trong các cấu trúc được gọi là proteasome. Với sự hiện diện của PIF trong tuần hoàn, khối nạc cơ thể nhanh chóng  bị mất dù nhập thức ăn đầy đủ. PIF hiện chưa được xét nghiệm thường quy trong thực hành lâm sàng, nhưng được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu.

dieu-tri-ung-thu

giai-doan-ung-thu

giai-doan-ung-thu

Các cytokine đóng vai trò là các chất trung gian của đáp ứng vật chủ

Các cytokine gây viêm

Sự hiện diện của khối u khiến hệ miễn dịch của cơ thể kích hoạt một đáp ứng viêm, là một phần của tiến trình trị thương của cơ thể trong khi đau ốm hay sau phẫu thuật. Thường thì đáp ứng viêm tự hạn chế và giảm khi sự trị thương tiến hành nhưng đôi khi vượt ngoài tầm kiểm soát như trong trường hợp bệnh ung thư.

Đáp ứng viêm được kích hoạt bởi sự phóng thích các protein điều tiết của các tế bào thuộc hệ miễn dịch vào dòng máu. Các protein điều tiết này được gọi là các cytokine gây viêm, là các protein nhỏ khởi đầu cho một chuỗi sự kiện dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng chính của suy mòn do ung thư. Các cytokine sơ cấp liên quan là:

  • Yếu tố gây hoại tử khối u-alpha (TNF-a)
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Interleukin-6 (IL-6).

dieu-tri-ung-thu

Những thay đổi chuyển hóa bình thường do sự phóng thích cytokine bao gồm:

  • Kích hoạt đáp ứng protein pha cấp (Acute phase protein response - APPR)
  • Thay đổi sự chuyển hóa và sử dụng các đại dưỡng chất: protein, carbohydrate và chất béo
  • Ức chế cảm giác ngon miệng (chứng chán ăn)
  • Đáp ứng protein pha cấp (APPR)

APPR là một cơ chế mà cơ thể phản ứng với  stress, chấn thương, nhiễm trùng, viêm hay ung thư. APPR làm tăng sự sản xuất một số protein giai đoạn cấp như protein phản ứng C (C-reactive protein – CRP). CRP là một dấu chỉ báo của tình trạng viêm toàn thân và APPR.

Điều lý tưởng là, APPR hoạt động như một cơ chế phòng vệ ngắn hạn để giúp cơ thể trị thương và hồi phục. Nhưng khi cứ tiếp tục tồn tại, nó có thể làm gia tăng lâu dài tốc độ chuyển hóa khi nghỉ (resting metabolic rate – RMR, cũng được gọi là chi tiêu năng lượng khi nghỉ: resting energy expenditure – REE), gây sụt giảm đáng kể khối nạc cơ thể và tăng tử vong. Một mức CRP > 10 mg/L cho thấy là APPR đang xảy ra có thể góp phần vào chứng sụt cân do ung thư. APPR làm tăng REE, khiến cho cơ thể đốt cháy nhiều calori hơn bình thường. Trái lại, REE ở những người bị các chứng sụt cân khác (thí dụ, thiếu ăn) thực sự giảm để giúp cơ thể bảo tồn năng lượng.

Sự hiện diện của APPR ở bệnh nhân ung thư giúp phân biệt tình trạng sụt cân do ung thư với các loại sụt cân khác. Những người bị sụt cân do ung thư không thể ngăn chặn hay đảo ngược được tình trạng sụt cân của mình chỉ bằng cách tăng lượng calori hấp thu, vì các cơ chế sinh bệnh cơ bản vẫn còn y nguyên.

Thay đổi chuyển hóa đại dưỡng chất

Các cytokine và những yếu tố u khác làm thay đổi sự chuyển hóa của cả 3 dưỡng chất lớn – protein, carbohydrate và chất béo – gây sụt giảm khối nạc và không nạc của cơ thể. Những thay đổi chuyển hóa đặc hiệu có thể gia tăng sự phá hủy protein, tăng ly giải mỡ và thúc đẩy tân tạo đường.

  • Thay đổi chuyển hóa glucose: Trong môi trường ít oxygen tương đối của một khối u, lactate được sản sinh qua chu trình Cori, và lactate này đến lượt sẽ chuyển thành glucose trong gan (tân tạo đường). Sự sản xuất glucose từ lactate cực kỳ không hiệu quả và đóng góp vào sự gia tăng RMR ở bệnh nhân ung thư. Việc bắt giữ glucose bởi cơ cũng giảm do sự đề kháng insulin ngoại biên. Sự thay đổi này hướng glucose đến gan và các cơ quan khác thay vì khối cơ xương
  • Thay đổi chuyển hóa protein: Mất portein là do sự tương tác phức tạp của nhiều yếu tố. Các yếu tố u, TNF-a và PIF, khởi phát sự thoái giáng cơ xương qua hoạt hóa con đường ATP-ubiquitin-proteasome. Sự không sẵn có của glucose cho các tế bào cơ cũng dẫn đến sự oxy hóa các acid amin, do đó tăng sự mất khối cơ thể nạc.
  • Thay đổi chuyển hóa lipid: Mất trữ lượng mỡ cũng thường gặp ở các bệnh nhân ung thư. Nhiều yếu tố - bao gồm TNF-a, yếu tố huy động lipid (lipid mobilizing factors – LMF), và những thay đổi trong hoạt động của các men chuyển hóa đặc hiệu gây ra sự phân hủy mô mỡ. TNF-a ức chế lipoprotein lipase và việc tích trữ triglyceride của các tế bào mỡ. LMF cũng tác động trực tiếp lên mô mỡ để huy động triglyceride. LMF hiện diện trong nước tiểu hay huyết thanh của bệnh nhân ung thư bị sụt cân, nhưng không có ở người bình thường hay người đang thiếu đói.

Chứng chán ăn

Ăn không ngon thường xảy ra ở những người bị bệnh ung thư. Giảm cảm giác ngon miệng có thể do tình trạng suy sụp, đau đớn và các biến chứng của việc điều trị.

Ở chứng suy mòn do ung thư, sự phóng thích cytokin (TNF-a và IL-1) gây ra sự ức chế ngon miệng bởi tác động trên các vùng điều hòa nhập thức ăn của hạ đồi. Những cytokine này cũng có thể ức chế nhập thức ăn bởi việc thúc đẩy mô mỡ phóng thích leptin, một tín hiệu “no nê”. IL-1 cũng được chứng minh giảm cảm giác ngon miệng bởi ức chế neuropeptide Y (một chất kích thích ngon miệng) ở hạ đồi.

Sụt cân do ung thư và thiếu đói đơn thuần

Phân biệt giữa sụt cân ung thư và sụt cân do thiếu đói đơn thuần (như nhập thiếu calori trong trầm cảm, kém hấp thu, tắc nghẽn cơ học) giúp giải thích tại sao hỗ trợ dinh dưỡng thường thất bại để cải thiện tình trạng dinh dưỡng ở bệnh nhân ung thư. Ở cả 2 tình huống, thể trọng, lượng mỡ, và khối nạc giảm. Tuy nhiên, ở thiếu hụt năng lượng, các cơ chế thích nghi bảo tồn khối nạc bằng việc tiết kiệm chi tiêu năng lượng và bằng giảm tổng hợp và thoái giáng protein. Trong sụt cân do thiếu năng lượng, chuyển hóa dịch chuyển từ glucose sang các acid béo và các thể ketone để làm nguồn năng lượng, do đó, bảo vệ khối nạc cơ thể. Sụt cân này có thể đảo ngược khi nhập năng lượng tăng.

Ngược lại, sụt cân của suy mòn do ung thư đặc trưng bởi các bất thường chuyển hóa làm giảm khối nạc. Các dưỡng chất được sử dụng không hiệu quả, năng lượng được sử dụng quá mức. Nhiều bệnh nhân xuất hiện đề kháng insulin và tăng đường huyết, là những tình huống ngăn trở khả năng các tế bào hấp thu năng lượng một cách hiệu quả.

giai-doan-ung-thu